Le cannabis médicinal est utilisé dans le monde entier et de nouveaux produits à base de cannabis sont de plus en plus utilisés dans la communauté.

(Article scientifique, long ! Zappiste)

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Publié:12 novembre 2024

Un constituant du cannabis somnifère : le cannabinol et son métabolite actif influencent l'architecture du sommeil chez le rat

Jonathan C. Arnold ,Cassandra V. Occelli Hanbury-Brown ,Lyndsey L. Anderson
,Miguel A. Bedoya-Pérez ,Michel Udoh ,Laura A. Sharman ,Joël S. Raymond
,Peter T. Doohan ,Adam Ametovski etIain S. McGregor
Neuropsychopharmacologie ( 2024 ) Citer cet article

135 Altmétrique

Métrique détails

Abstrait
Le cannabis médicinal est utilisé dans le monde entier et de nouveaux
produits à base de cannabis sont de plus en plus utilisés dans la
communauté. Le cannabis contient les principaux cannabinoïdes, le Δ
9 -tétrahydrocannabinol (Δ 9 -THC) et le cannabidiol (CBD), mais aussi un
ensemble de cannabinoïdes mineurs qui ont subi beaucoup moins de
caractérisation pharmacologique. Le cannabinol (CBN) est un cannabinoïde
mineur utilisé dans la communauté dans des produits « isolés » et aurait des
effets favorables au sommeil comparables à ceux des somnifères
conventionnels. Cependant, aucune étude n'a encore examiné s'il avait un
impact sur l'architecture du sommeil à l'aide de mesures objectives du
sommeil. Les effets du CBN sur le sommeil chez les rats à l'aide de la
polysomnographie ont donc été examinés. Le CBN a augmenté la durée totale du
sommeil, bien qu'il y ait eu des preuves d'effets biphasiques avec
suppression initiale du sommeil avant une augmentation spectaculaire du
sommeil. Le CBN a augmenté à la fois le sommeil non paradoxal (NREM) et le
sommeil paradoxal (REM). L'ampleur de l'effet du CBN sur le sommeil
paradoxal était comparable à celle du zolpidem, un somnifère, bien que,
contrairement au CBN, le zolpidem n'ait pas eu d'influence sur le sommeil
paradoxal. Après administration de CBN, le 11-hydroxy-CBN, un métabolite
primaire du CBN, a atteint de manière surprenante des concentrations
cérébrales équivalentes à celles du CBN. Le 11-hydroxy-CBN était actif sur
les récepteurs cannabinoïdes CB 1 avec une puissance et une efficacité
comparables à celles du Δ 9 -THC, cependant, le CBN avait une activité
beaucoup plus faible. Nous avons ensuite découvert que le métabolite
11-hydroxy-CBN influençait également l'architecture du sommeil, bien qu'avec
quelques différences subtiles par rapport au CBN lui-même. Cette étude
montre que le CBN affecte le sommeil en utilisant des mesures objectives du
sommeil et suggère qu'un métabolite actif peut contribuer à son action
hypnotique.

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comportement pendant l'abstinence spontanée de Δ-9-tétrahydrocannabinol chez
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dans la régulation du sommeil à mouvements oculaires rapides après le
sevrage
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Introduction
Le cannabis médicinal est légal dans de nombreux pays et l'utilisation des
produits à base de cannabis est en augmentation. Le cannabis contient
environ 500 composés, dont environ 125 sont des cannabinoïdes (ou plus
précisément des phytocannabinoïdes) [ 1 ]. Il s'agit notamment des
principaux cannabinoïdes : le Δ 9 -tétrahydrocannabinol (Δ 9 -THC), le
principal constituant psychoactif du cannabis, et le cannabidiol (CBD), un
constituant non intoxicant [ 2 , 3 ]. Les enquêtes communautaires sur la
consommation de cannabis médicinal révèlent un nombre croissant de patients
qui utilisent des produits à base de cannabis pour des problèmes de sommeil
[ 4 , 5 ]. Les troubles du sommeil sont très répandus, avec des estimations
selon lesquelles jusqu'à la moitié de la population signale des symptômes
d'insomnie, un cinquième souffrant d'un trouble de l'insomnie [ 6 , 7 , 8 ].
Les thérapies pharmaceutiques actuelles du sommeil présentent des problèmes
d'efficacité mais aussi des effets secondaires, ce qui explique pourquoi de
nombreuses personnes recherchent des thérapies alternatives comme les
produits à base de cannabis.

Bien que les principaux phytocannabinoïdes Δ 9 -THC et CBD aient fait l’objet
d’une caractérisation pharmacologique approfondie, on sait peu de choses sur
la pharmacologie et le potentiel thérapeutique des phytocannabinoïdes «
mineurs » [ 9 , 10 , 11 , 12 , 13 ]. On utilise de plus en plus de produits
« isolés » de cannabinoïdes mineurs hautement purifiés, en particulier aux
États-Unis, mais cela se produit en l’absence de preuves scientifiques
objectives. Un phytocannabinoïde mineur particulier utilisé dans ces
produits est le cannabinol (CBN), qui a été le premier cannabinoïde
découvert en 1896 [ 14 , 15 ]. Cette molécule est un métabolite oxydatif du
Δ 9 -THC et s’accumule donc dans le cannabis vieilli en raison de l’exposition
à l’air, à la chaleur et à la lumière. Le folklore du cannabis soutient que
le cannabis vieilli a des effets soporifiques remarquables et que le CBN en
est le constituant actif responsable [ 16 , 17 ]. Le CBN est souvent appelé
le « cannabinoïde somnifère », et on prétend qu'il a des effets bénéfiques
sur le sommeil comparables à ceux des somnifères classiques tels que les
benzodiazépines. En effet, certains fabricants de produits à base d'isolat
de CBN le commercialisent comme somnifère. Cependant, il existe peu de
preuves scientifiques objectives pour étayer l'utilisation du CBN comme
agent sédatif et hypnotique.

Les endocannabinoïdes tels que l'anandamide et le 2-arachidonoyl glycérol
(2-AG) ciblent le récepteur cannabinoïde CB 1 , responsable des effets
intoxicants et sédatifs du Δ 9 -THC [ 3 ]. Le CBN est connu pour se lier aux
récepteurs CB 1 et les activer , bien qu'avec une puissance bien inférieure
à celle du Δ 9 -THC [ 18 ]. Le CBN peut alors avoir un impact sur le sommeil
via ses effets sur le récepteur CB 1 dans le cadre du système cannabinoïde
endogène, qui est connu pour réguler les cycles veille-sommeil [ 19 ]. En
effet, la suppression génétique ou le blocage pharmacologique du récepteur
CB 1 perturbe à la fois le sommeil non paradoxal (NREM) et le sommeil
paradoxal (REM), tandis que l'activation du récepteur CB 1 augmente le
sommeil paradoxal [ 20 , 21 ]. Cependant, la pharmacologie du CBN sur les
récepteurs CB1 est controversée , certaines études montrant qu'il est
inactif sur les récepteurs CB1 humains [ 22 , 23 ] . En accord avec cela, la
plupart des études ayant administré du CBN à des humains n'ont rapporté
aucun effet intoxicant de type Δ 9 -THC ni de somnolence [ 16 , 24 ].

Ceux qui prétendent que le CBN améliore le sommeil font souvent référence à
une étude menée il y a près de 50 ans qui a montré que le CBN prolongeait le
temps de sommeil induit par le pentobarbital chez les rats [ 25 ].
Cependant, plus récemment, deux études humaines ont administré du CBN à des
participants en bonne santé et ont rapporté des améliorations prometteuses
du sommeil en utilisant des mesures subjectives de la qualité du sommeil [
26 , 27 ]. Cependant, aucune étude n'a jusqu'à présent examiné si le CBN a
un impact sur des mesures plus objectives du sommeil en utilisant la
polysomnographie, qui mesure l'activité électrique liée au sommeil dans le
cortex pour élucider les stades du sommeil tels que le sommeil NREM et le
sommeil paradoxal. Ici, nous avons utilisé un système de télémétrie
polysomnographique sans fil chez le rat pour évaluer les effets du CBN sur
diverses mesures de l'architecture du sommeil et avons comparé les effets à
un somnifère courant, le zolpidem. Nous avons exploré les mécanismes en
réalisant une étude pharmacocinétique pour observer les concentrations
cérébrales et plasmatiques de CBN et de ses principaux métabolites, ainsi
que l'action de ces composés sur les récepteurs cannabinoïdes. Nous avons
ensuite évalué les effets d'un métabolite actif potentiel du CBN sur le
sommeil.

Matériels et méthodes
Vous trouverez ci-dessous une version condensée des matériels et méthodes.
Des informations détaillées sur les matériels et méthodes sont disponibles
dans les documents supplémentaires.

Les rats
Au total, 62 rats Long-Evans mâles âgés de 9 semaines ont été prélevés au
Centre de ressources animales (Murdoch, Australie occidentale). Les animaux
ont été répartis au hasard dans des cages en polycarbonate et logés par
groupes de trois. Lors de leur convalescence après une opération, pendant
l'enregistrement télémétrique ou l'accoutumance à l'enregistrement, les rats
ont été logés individuellement dans des cages en polycarbonate situées
au-dessus des plaques de télémétrie. Toutes les cages étaient dotées d'une
litière et d'un enrichissement standard et les rats avaient un accès
illimité à la nourriture et à l'eau. Les cages de détention étaient
maintenues dans une pièce climatisée (humidité 30-70 % : température
ambiante 22 °C) sous un cycle de lumière artificielle de 12:12 h où les
lumières allumées étaient considérées comme le zeitgeber (ZT) et ZT0
signifiait les lumières allumées et ZT12 les lumières éteintes. La
transition entre les phases lumineuses se produisait sous la forme d'une
atténuation progressive de 15 min entre 500 et 0 lux. Les protocoles
expérimentaux de l’étude ont été approuvés par le Comité d’éthique animale
de l’Université de Sydney et étaient conformes au Code australien de
pratiques pour le soin et l’utilisation des animaux à des fins
scientifiques.

Médicaments
Français Le CBN hautement purifié provient de THCPharm (Allemagne) (pureté
100 %) ; voir la figure S6 pour l'analyse de pureté interne avec LC–MS/MS.
Le zolpidem provient de Sigma–Aldrich (St Louis, États-Unis). Des
échantillons de 11-OH-CBN et de 11-COOH-CBN pour l'analyse pharmacocinétique
ont été synthétisés en interne par le Dr Adam Ametovski. Toutes les
formulations ont été préparées fraîches et dissoutes dans un véhicule
composé de 1:1:18 parties d'éthanol, de Tween 80 et de sérum physiologique à
0,9 % administré par voie intrapéritonéale (IP) à 5 ml/kg. Comme ils étaient
insolubles aux volumes requis, des doses de 30 mg/kg et 100 mg/kg de CBN ont
été administrées sous forme de suspensions.

Administration de médicaments et enregistrements polysomnographiques
Français Après une convalescence de deux semaines après l'opération (voir
les détails dans les Matériels et méthodes supplémentaires), trois
enregistrements de base ont été réalisés dans lesquels les rats ont été
habitués à recevoir des injections salines IP et le régime de traitement a
commencé la semaine suivante. Nos études ont utilisé des sondes de
biotélémétrie HD-X02 de Data Sciences International (DSI, Minneapolis,
États-Unis), qui ont permis de mesurer l'EEG, l'EMG, la température
corporelle sous-cutanée et l'activité locomotrice. Les jours
d'enregistrement, les rats ont été pesés et placés dans des cages de
télémétrie à ZT11 pour leur permettre de s'habituer à leur nouvel
environnement avant l'enregistrement. L'EEG et l'EMG ont été collectés de
ZT12 à ZT0. Il est courant dans la découverte de médicaments hypnotiques
d'administrer des médicaments dans la phase d'obscurité lorsque les rongeurs
sont relativement actifs. En effet, (1) les rongeurs présentent un sommeil
polyphasique, de sorte que le sommeil NREM et REM peuvent être mesurés
pendant cette période, bien que la pression de sommeil soit diminuée ; (2)
cela reflète mieux les patients insomniaques qui ont une pression de sommeil
réduite ; et (3) il permet d'éviter les faux négatifs dus aux effets
plafonds conférés par les tests en phase lumineuse/inactive [ 28 , 29 ]. À
ZT13, tous les rats ont été injectés avec les traitements respectifs par un
expérimentateur aveugle aux conditions de traitement et remis immédiatement
dans leurs cages respectives dans les 15 minutes. Une fois la séance
d'enregistrement terminée, les animaux ont été remis dans un logement de
groupe.

Pour l'étude de dose-réponse aiguë au CBN ou au 11-OH-CBN, huit rats ont
reçu des injections de véhicule, 10, 30 ou 100 mg/kg de CBN ou de véhicule,
1, 3 et 10 mg/kg de 11-OH-CBN selon un plan d'essai en carré latin
randomisé. Chaque rat a reçu chaque condition de traitement une fois,
séparée par une période de sevrage standard de 5 jours pour éviter une
tolérance potentielle et/ou la présence de CBN ou de métabolites résiduels
au moment du test.

Pour fournir un contrôle positif et un point de comparaison pour les effets
du CBN aigu sur l'architecture du sommeil, nous avons effectué une
expérience de suivi sur les mêmes rats en utilisant du zolpidem qui induit
des effets hypnotiques robustes chez les rats [ 30 , 31 ]. Le zolpidem 10
mg/kg IP et le véhicule ont été administrés au cours de deux séances de
traitement selon un plan croisé randomisé conforme au même protocole que
l'expérience initiale.

Dans l'expérience de dosage répété, huit rats ont été assignés au hasard à
la condition véhicule et huit à la condition CBN 10 mg/kg. Les rats ont reçu
le même traitement à ZT13 chaque jour pendant 15 jours, cependant, des
enregistrements télémétriques ont été effectués les jours 1, 8 et 15 des
traitements respectifs, et la réponse a été comparée entre les sujets.

Les données polysomnographiques ont été enregistrées à l'aide du logiciel
DSI Ponemah (version 6.41, Minneapolis, États-Unis) [ 32 ] à partir de rats
en mouvement libre, et transmises via les sondes de biotélémétrie à des
plaques réceptrices connectées à une matrice 2 (MX-2) et relayées à un
ordinateur situé dans une pièce adjacente. Le logiciel DSI NeuroScore
(version 3.2.1) (Minneapolis, États-Unis) a été utilisé pour visualiser les
données par tranches de 10 s afin de permettre une notation manuelle des
épisodes, de leur durée et des temps de latence des différents paramètres du
sommeil (éveil actif, éveil calme, sommeil lent, sommeil paradoxal, latences
d'apparition du sommeil lent et paradoxal et temps de sommeil total (TST)).
Cette opération a été réalisée par un seul expérimentateur aveugle aux
conditions expérimentales. Pour plus de détails sur l'analyse et les
critères de notation des différents paramètres du sommeil, voir les
documents et méthodes supplémentaires.

Analyse pharmacocinétique
Les rats ont reçu 10 mg/kg de CBN par voie IP à environ ZT13. Les rats ont
ensuite été anesthésiés avec de l'isoflurane à des points ZT sélectionnés
(13, 13,5, 14, 15, 17, 19 et 21) et le sang a été prélevé par ponction
cardiaque terminale. Les cerveaux ont été récoltés, congelés instantanément
sur de la glace sèche et le plasma a été isolé par centrifugation à 9000 ×g
pendant 10 min à 4 °C. Tous les tissus ont été conservés à −80 °C jusqu'à
l'analyse. Les concentrations de CBN et de métabolites dans les échantillons
de plasma et de cerveau ont été dosées par chromatographie liquide couplée à
la spectrométrie de masse en tandem (LC–MS/MS) à l'aide d'un système UHPLC
Shimadzu Nexera LC-30AD couplé à un détecteur à réseau de photodiodes
Shimadzu SPD-20AV et à un spectromètre de masse triple quadripôle Shimadzu
LC–MS-8040, équipé d'une source d'ionisation par électrospray (ESI)
(Shimadzu Corp. ; Kyoto, Japon) comme décrit précédemment [ 33 ].

Caractérisation fonctionnelle in vitro des récepteurs CB 1 et CB 2 humains
Des tests fonctionnels ont été réalisés comme décrit précédemment sur des
cellules d'adénocarcinome AtT20 FlpIn de souris transfectées de manière
stable avec des récepteurs CB 1 ou CB 2 humains [ 34 ].

Chimie médicinale
Toutes les réactions ont été réalisées sous atmosphère d'azote, sauf
indication contraire. Des détails sont fournis dans les documents
supplémentaires.

Analyses statistiques
Les analyses statistiques ont été réalisées à l'aide de modèles mixtes
linéaires généralisés (GLMM) avec R v.4.2.1 [ 35 ]. Les valeurs de p ont été
générées par le test chi-carré de Wald de type III en utilisant la fonction
Anova du package « car » [ 36 ]. Les comparaisons par paires planifiées ont
été réalisées en utilisant les corrections de Dunn-Šidák via la fonction
emmeans du package « emmeans » [ 37 ]. La signification statistique a été
définie par α = 0,05.

Résultats
L'administration aiguë de CBN a augmenté le sommeil chez les rats
Français Le CBN a été administré à des rats pour observer ses effets sur
l'architecture du sommeil (Fig. 1A ). L'administration aiguë de CBN ou de
zolpidem a augmenté la durée totale du sommeil avec une ampleur d'effet
similaire (Fig. 1B, D ). Le CBN a initialement diminué la durée totale
cumulée du sommeil, alors qu'à partir de ZT17, seule la faible dose de 10
mg/kg a augmenté de manière significative la durée totale cumulée du sommeil
(Fig. 1C ). Le zolpidem n'a pas affiché d'effet de rebond comme en témoigne
la durée totale cumulée du sommeil (Fig. 1E ). Le CBN n'a pas affecté la
latence d'apparition du sommeil NREM, contrairement au zolpidem qui a
rapidement induit le sommeil (Fig. 1F, I ). Le zolpidem et le CBN ont tous
deux augmenté le % de sommeil NREM, bien que le zolpidem ait eu un effet
immédiat, tandis que le CBN avait un début d'action retardé, 3 à 4 heures
après l'administration (Fig. 1 G, J).

Fig. 1 : Effets du CBN aigu et du zolpidem sur le sommeil et l’éveil chez le
rat.
figure 1
A Conception de l'étude. B Le CBN a augmenté le temps de sommeil total (χ 2
3 = 10,732, P = 0,013), mais a eu des effets biphasiques sur C le temps de
sommeil cumulé (effet principal du CBN, χ 2 3 = 19,908, P = 0,013 ;
interaction CBN et temps, χ 2 30 = 85,65, P < 0,0001). Le zolpidem a
augmenté D le temps de sommeil total et E le temps de sommeil total cumulé
(effets du traitement par CBN, χ 2 1 = 6,057, P = 0,014 ; χ 2 1 = 62,428,
P < 0,0001 respectivement). Français Le CBN n'a pas affecté la latence
d'apparition du sommeil NREM F mais a augmenté le % de sommeil NREM G
(interaction CBN et temps, χ 2 30 = 74,4289, P < 0,0001 ) et a eu un effet
biphasique sur le temps NREM cumulé H (traitement CBN, χ 2 3 = 66,926, P <
0,0001 ; interaction CBN et temps, χ 2 30 = 73,541, P < 0,0001). Le
zolpidem a diminué la latence d'apparition du sommeil NREM I et a augmenté
le % NREM J (effet principal du zolpidem, χ 2 1 = 72,941, P < 0,0001 ;
interaction zolpidem par temps, χ 2 10 = 83,479, P < 0,0001). Français Le
CBN a augmenté la latence d'apparition du sommeil paradoxal K (effet
principal du CBN, χ 2 3 = 14,172, P = 0,003). Le CBN a initialement
supprimé le % de sommeil paradoxal L , ce qui a été suivi d'une augmentation
transitoire du % de sommeil paradoxal à 10 mg/kg seulement (effet principal
du CBN, χ 2 3 = 13,655, P = 0,003 ; interaction CBN et temps, χ 2 30 =
76,089, P < 0,0001). Le CBN a également influencé le temps cumulé de
sommeil paradoxal M (traitement au CBN, χ 2 3 = 17,332, P < 0,0001 ;
interaction CBN et temps, χ 2 30 = 91,312, P < 0,0001). Le zolpidem n'a
pas affecté la latence d'apparition du sommeil paradoxal N , ni le % de
sommeil paradoxal O. Le CBN a diminué le temps total d'éveil P et a diminué
le % d'éveil actif Q (interaction CBN et temps, χ 2 30 = 62,048, P =
0,001) et a affecté R% d'éveil calme (effet principal du CBN ; χ 2 3 =
10,340, P = 0,016). Le zolpidem a diminué le temps d'éveil total S et a
diminué le % d'éveil actif T (effet principal du zolpidem, χ 2 1 = 105,464,
P < 0,0001, interaction zolpidem-temps, χ 2 10 = 117,882, P < 0,0001). Le
temps est exprimé par rapport aux lumières allumées (ZT). Test de
comparaisons multiples corrigé de Dunn–Šidák * P < 0,05, ** P < 0,01, ***
P < 0,001, **** P < 0,0001. Les barres d'erreur affichent ± SEM, n = 8
par groupe. Cannabinol CBN, conception intra-sujets WSD (carré latin),
électroencéphalographie EEG, électromyographie EMG, IP intrapéritonéale,
sommeil non paradoxal NREM, sommeil paradoxal REM, temps zeitgeber ZT. Créé
avec BioRender.com.

Image en taille réelle
Français Le CBN 10 mg/kg et 100 mg/kg ont augmenté de manière significative
le % de sommeil NREM par rapport au véhicule à différents moments de ZT16 à
20, avec une durée d'action plus longue que le zolpidem. L'ampleur de
l'effet du CBN 10 mg/kg sur le % de sommeil NREM était comparable à celle du
zolpidem 10 mg/kg, mais ce dernier avait un effet plus immédiat à ZT13-14.
Le CBN a produit des périodes de sommeil NREM plus longues et ininterrompues
car il a augmenté à la fois la durée du sommeil NREM et a diminué le nombre
de périodes de sommeil NREM (Fig. S1 ). Le zolpidem, cependant, a augmenté
la durée du sommeil NREM mais le nombre de périodes de sommeil NREM n'a pas
été affecté (Fig. S1 ). L'analyse du temps NREM cumulé impliquait également
une certaine suppression précoce du NREM immédiatement après
l'administration (Fig. 1H ). Le CBN mais pas le zolpidem a augmenté la
latence d'apparition du sommeil paradoxal (Fig. 1K, N ). Français Le CBN
avait des effets biphasiques sur le % de sommeil paradoxal ; il supprimait
initialement le % de sommeil paradoxal, avant d'augmenter le % de sommeil
paradoxal à ZT17-18 (Fig. 1L ). Le zolpidem, cependant, n'affectait pas le
% de sommeil paradoxal (Fig. 1O ). Le CBN diminuait initialement la durée
et le nombre de périodes de sommeil paradoxal (Fig. S1 ). Cependant, le CBN
10 mg/kg augmentait ensuite la durée et le nombre de périodes de sommeil
paradoxal à ZT18. Le CBN et le zolpidem diminuaient tous deux l'état de
veille total en réduisant le % de veille active mais pas le % de veille
calme à des moments correspondant à une augmentation du sommeil (Fig. 1 P–T,
Fig. S1 ).

Français Les spectres de puissance EEG ont été examinés en réponse à
l'administration de CBN et de zolpidem (Fig. S2A–D ). Ni le CBN ni le
zolpidem n'ont eu d'effets importants sur la puissance delta du NREM, bien
qu'il y ait eu une augmentation aux doses de 30 mg/kg et 100 mg/kg de CBN
aux ZT17 et 18, et pour 10 mg/kg de zolpidem aux ZT13 et 14 (Fig. S2A, B ).
Le CBN (toutes les doses) et le zolpidem ont tous deux augmenté la puissance
thêta du REM, avec un début d'action immédiat pour le zolpidem mais un début
d'action retardé pour le CBN (Fig. S2C, D ). Le CBN et le zolpidem ont tous
deux réduit l'activité locomotrice coïncidant avec les effets pro-sommeil
des composés, bien que les deux composés aient eu peu d'effet sur la
température corporelle (Fig. S2C, D ). En effet, les rats n’ont pas montré
d’effets comportementaux manifestes tels que la suppression locomotrice et l’hypothermie
profonde qui ont été observées après l’administration de doses équivalentes
de Δ 9 -THC.

Les effets d’une exposition répétée au CBN sur le sommeil étaient soumis à
un certain degré de tolérance
Une étude de dosage répété a été menée pour déterminer si une tolérance aux
effets altérant le sommeil du CBN s'était développée. Le CBN 10 mg/kg a été
administré quotidiennement pendant 15 jours et des enregistrements EEG/EMG
ont été effectués les jours 1, 8 et 15 (Fig. 2A ). Nous avons sélectionné
une dose de CBN de 10 mg/kg, car il s'agissait de la dose efficace la plus
faible et du profil de sommeil le plus souhaitable. Dans l'ensemble, le CBN
a augmenté la durée totale du sommeil au fil des jours, l'effet le plus
prononcé étant observé le 8e jour d'administration (Fig. 2B ).
Contrairement à notre étude aiguë, le CBN n'a pas atteint de signification
statistique le jour 1 sur cette mesure. Cela pourrait s'expliquer par les
différentes conceptions utilisées dans les études ; une conception
intra-sujets a été utilisée dans l'étude aiguë du CBN, qui a une plus grande
puissance statistique et répartit de manière égale la variabilité
interindividuelle entre les groupes, alors qu'une conception inter-sujets a
été utilisée ici. Français Le CBN a augmenté les latences d'apparition du
sommeil NREM et REM par rapport au véhicule le jour 8, mais pas les jours 1
ou 15 (Fig. 2C, G ). Le CBN a augmenté le % de sommeil NREM initialement
les jours 1 et 8, mais cet effet a diminué au jour 15 du traitement (Fig.
2D–F ). Cependant, le CBN répété a systématiquement augmenté la durée des
épisodes de sommeil NREM et diminué le nombre d'épisodes de sommeil NREM au
cours des jours qui étaient moins sujets à la tolérance (il n'y a pas eu
d'interactions entre le CBN, l'heure ou le jour) (Fig. S3 ). Comme dans
l'étude d'administration aiguë, il y avait des preuves que le CBN avait des
effets biphasiques sur le sommeil NREM et REM dans l'étude à doses répétées,
avec des diminutions initiales avant des augmentations 3 à 4 heures après la
dose (Fig. 2D–F, H–J ). Français Les effets du CBN sur le % de sommeil
paradoxal semblent s'être maintenus au fil des jours de traitement, bien
qu'il y ait eu une interaction significative entre le CBN, l'heure et le
jour, ce qui pourrait avoir reflété, le cas échéant, un impact diminué du
CBN sur le % de sommeil paradoxal le jour 1 par rapport au jour 15. Les
effets de l'exposition répétée au CBN sur l'éveil actif étaient sujets à une
tolérance avec des effets réduits au jour 15 d'exposition (Fig. 2L–N ).

Fig. 2 : Effets d’une exposition répétée au CBN sur le sommeil et l’éveil
chez le rat.
figure 2
Étude de cas. Le CBN a augmenté le temps total de sommeil B au fil des jours
(effet principal du CBN, χ 2 1 = 5,291, P = 0,021 ; il n'y a pas eu
d'interaction entre le traitement et le jour du CBN, ce qui est incompatible
avec la tolérance). Le CBN a augmenté la latence d'apparition du sommeil
NREM C (effet principal du CBN, χ 2 1 = 5,632, P = 0,018). Les effets du
CBN répété sur le % NREM les jours J 1, E 8 et F 15 étaient soumis à un
certain degré de tolérance (effet principal du CBN, χ 2 1 = 7,946, P =
0,005, interaction CBN et jour, χ 2 2 = 8,48, P = 0,014). Le CBN a
augmenté la latence d'apparition du sommeil REM G (effet principal du CBN, χ
2 1 = 4,073, P = 0,044). Français Le CBN a affecté le % de sommeil
paradoxal au cours des jours H 1, I 8 et J 15 (effet principal du CBN, χ 2 1
= 14,822, P = 0,0001 ; interaction CBN et temps, χ 2 10 = 100,778, P <
0,0001). Les effets du CBN répété sur le % de sommeil paradoxal étaient
différents au fil des jours (interaction CBN, temps et jour, χ 2 20 =
47,475, P = 0,001). Le CBN répété a diminué le temps d'éveil total K (effet
principal du CBN, χ 2 1 = 5,467, P = 0,019, mais pas d'interaction CBN et
jour). Français Le CBN a diminué le % d'éveil actif au cours des jours L 1,
M 8 et N 15 (interaction CBN et temps, χ 2 10 = 40,168, P < 0,0001), ce
qui était sujet à tolérance (interaction CBN, temps et jour, χ 2 20 =
32,219, P = 0,041). Le temps est exprimé par rapport aux lumières allumées
(ZT). Test de comparaisons multiples corrigé de Dunn–Šidák * P < 0,05, ** P
< 0,01, *** P < 0,001, **** P < 0,0001. Les barres d'erreur affichent ±
SEM, n = 8 par groupe. CBN cannabinol, conception inter-sujets BSD,
électroencéphalographie EEG, électromyographie EMG, IP intrapéritonéale,
sommeil non paradoxal NREM, sommeil paradoxal REM, temps zeitgeber ZT. Créé
avec BioRender.com.

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Nouvelles synthèses chimiques des principaux métabolites du CBN, 11-OH-CBN
et 11-COOH-CBN
Les effets neuropharmacologiques du CBN ( 1 ) peuvent provenir, en partie,
de la formation in vivo de métabolites actifs. Cependant, aucune étude
antérieure n'a évalué la pharmacocinétique cérébrale et plasmatique du
métabolite primaire 11-hydroxy-CBN (11-OH-CBN, 2 ) et du métabolite terminal
11-carboxy-CBN (11-COOH-CBN, 3 ). Comme aucune norme analytique pour les
métabolites n'était disponible à l'époque, ( 2 ) et ( 3 ) ont été
synthétisés par une nouvelle voie s'inspirant de la synthèse totale des
produits naturels métabolites apparentés Pulchrol et Pulchral [ 38 ] (Fig.
3A ). Français La synthèse du 11-OH-CBN ( 2 ) a commencé par un couplage de
Suzuki de l'acide boronique 4 [ 39 ] et de l'iodure d'aryle 5 [ 40 ] connus,
chacun disponible en 2 étapes, pour donner l'ester méthylique correspondant
6 avec un rendement de 87 %. Ensuite, la double addition de bromure de
méthylmagnésium à l'ester 6 suivie d'une déméthylation et d'une cyclisation
médiées par l'acide s'est déroulée sans problème, avec une déprotection
concomitante du silyle donnant l'alcool benzylique 7 avec un rendement de 55
%. Alors que la déméthylation du deuxième aryl méthyléther devrait être
possible dans ces conditions, des temps de réaction prolongés conduisent à
une décomposition et donc à des rendements insuffisants (< 5 %) de 2 . La
déméthylation finale a été obtenue par traitement avec de l'éthanethiolate
de sodium pour fournir du 11-OH-CBN ( 2 ), bien que nécessitant un contrôle
minutieux du temps de réaction. L'oxydation du 11-OH-CBN ( 2 ) en
11-COOH-CBN ( 3 ) n'a pas été possible, ni par des moyens directs, ni par
l'oxydation de Pinnick de son aldéhyde correspondant. Cependant, sa synthèse
a été réalisée par l'oxydation de l'alcool benzylique 7 en son aldéhyde
correspondant 8 avec le périodinane de Dess-Martin (DMP), avant l'oxydation
de Pinnick et enfin la déméthylation.

Fig. 3 : Synthèse totale des métabolites du CBN et leur caractérisation
pharmacologique.
figure 3
A Voie de synthèse du métabolite primaire 11-OH-CBN et du métabolite
terminal 11-COOH-CBN. B Cerveau et C Profil pharmacocinétique plasmatique du
CBN, du 11-OH-CBN et du 11-COOH-CBN après administration de 10 mg/kg de CBN
par voie IP à des rats. Le 11-OH-CBN a atteint des expositions cérébrales
similaires à celles du CBN. n = 4 par groupe. D Aperçu de la
caractérisation pharmacologique du CBN et de ses principaux métabolites.
Évaluation du CBN et de ses métabolites au niveau des récepteurs
cannabinoïdes humains E CB 1 et F CB 2 exprimés dans les cellules AtT20 à
l'aide d'un test de potentiel membranaire qui reflète l'activation des
canaux potassiques rectifiants entrants couplés aux protéines G (GIRK). Le
CBN a montré une faible activité au niveau des récepteurs CB 1 , tandis que
le 11-OH-CBN s'est comporté comme un agoniste partiel modérément puissant.
Réponses représentées en pourcentage de la réponse 1 µM CP 55,940, un
agoniste puissant et non sélectif des récepteurs CB 1 /CB 2. n = 5–8 par
groupe, réalisé en double technique. CBN cannabinol, 11-OH-CBN
11-hydroxy-cannabinol ; 11-COOH-CBN 11-carboxy-cannabinol, IP
intrapéritonéale. Créé avec BioRender.com.

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Le 11-OH-CBN atteint des concentrations cérébrales élevées et est actif sur
les récepteurs cannabinoïdes CB 1
Français Une étude pharmacocinétique a ensuite été réalisée après
l'administration de CBN 10 mg/kg à des rats et le CBN et ses métabolites
11-OH-CBN et 11-COOH-CBN ont été mesurés dans le cerveau et le plasma (Fig.
3B, C , Tableau S1 ). Le CBN et le métabolite principal 11-OH-CBN avaient le
même T max cérébral (2 h), et l'aire sous la courbe (ASC) cérébrale et la C
max du CBN et du 11-OH-CBN étaient équivalentes, ce qui suggère que le
métabolite peut contribuer à la neuropharmacologie du CBN. Les deux composés
étaient très pénétrants dans le cerveau avec des rapports cerveau-plasma de
2,09 et 3,12 respectivement. En revanche, le métabolite terminal 11-COOH-CBN
était faiblement pénétrant dans le cerveau (rapport cerveau-plasma = 0,12).
Le Tmax plasmatique du CBN était de 30 min, tandis que le Tmax plasmatique
du 11-OH-CBN et du 11-COOH-CBN était légèrement retardé d'une heure après
l'administration. La demi-vie du CBN et du 11-OH-CBN était similaire dans le
plasma et le cerveau (environ 2 h), tandis que le 11-COOH-CBN avait une
demi-vie cérébrale et plasmatique plus longue (t 1/2 plasmatique = 4,52 h, T
1/2 cérébrale = 3,48 h).

Français Les effets du CBN et de ses métabolites ont été comparés sur les
récepteurs CB 1 et CB 2 humains à l'aide du test du potentiel membranaire
(Fig. 3E, F ). Les réponses ont été normalisées par rapport à l'agoniste CB
1 /CB 2 non sélectif puissant CP 55,940. Nous avons constaté que le CBN
induisait une petite réponse (réponse maximale (E max ) = 29 ± 3 %) avec une
puissance relativement faible (pEC 50 = 5,4 ± 0,1) (Fig. 3E ) qui était
sensiblement inférieure à l'activité Δ 9 -THC sur CB 1 (E max = 72 ± 9 % ;
pEC 50 = 6,4 ± 0,3). Le CBN avait une activité négligeable sur CB 2 (< 20 %
à 10 µM). Français Le 11-OH-CBN a également produit une activité agoniste
partielle au niveau du CB 1 (E max = 75 ± 3 %) avec une puissance
légèrement inférieure à celle du Δ 9 -THC (pEC 50 = 6,0 ± 0,1) et une
certaine activité au niveau du CB 2 à des concentrations plus élevées (50 ±
6 % à 30 µM), semblable aux rapports précédents utilisant les récepteurs CB
1 du rat et CB 2 de l'homme [ 18 ]. Le 11-COOH-CBN a activé à la fois le CB
1 et le CB 2 , mais seulement à la concentration la plus élevée testée (30
µM ; 43 ± 7 % et 41 ± 2 % au CB 1 et au CB 2 , respectivement).

L'administration aiguë de 11-OH-CBN a augmenté le sommeil chez les rats
Français Étant donné que le 11-OH-CBN atteignait des concentrations
cérébrales élevées et était pharmacologiquement actif au niveau des
récepteurs cannabinoïdes CB 1 , nous avons ensuite examiné s'il avait des
effets pro-sommeil en utilisant la polysomnographie sans fil (Fig. 4A ).
Alors que l'administration aiguë de 11-OH-CBN n'a pas augmenté
significativement la durée totale du sommeil (Fig. 4B ), elle a influencé
de manière biphasique la durée totale cumulée du sommeil (Fig. 4C ).
Initialement, les doses de 3 et 10 mg/kg ont diminué la durée totale du
sommeil, mais plus tard, les doses plus faibles de 1 et 3 mg/kg ont eu
tendance à augmenter la durée totale cumulée du sommeil. Le 11-OH-CBN a
augmenté les latences d'apparition du sommeil NREM et REM (Fig. 4A, D ). Le
11-OH-CBN a augmenté le % de sommeil NREM, le plus fortement à 3 mg/kg avec
un début d'action retardé de 3 à 4 heures après la dose. Français Bien que
le 11-OH-CBN ait initialement diminué le % de sommeil paradoxal par rapport
au véhicule à ZT13, il a ensuite augmenté le % de sommeil paradoxal à
ZT17-18. Cet effet biphasique s'est reflété dans le temps cumulé de sommeil
paradoxal (Fig. 4F ). Le sommeil paradoxal à ZT17-18 était caractérisé par
une augmentation du nombre d'épisodes de sommeil paradoxal et une diminution
de la durée des épisodes de sommeil paradoxal (Fig. S4 ). Toutes les doses
ont augmenté le nombre d'épisodes de sommeil paradoxal à ZT15. Le 11-OH-CBN
a affecté de manière biphasique le % de sommeil paradoxal, avec une
suppression initiale du % de sommeil paradoxal avant une augmentation
significative plus prononcée à 3 mg/kg (Fig. H et I). Les effets du
11-OH-CBN sur le % de sommeil paradoxal étaient déterminés par le nombre
d'épisodes de sommeil paradoxal qui suivaient un profil similaire au fil du
temps (Fig. S4 ). Le 11-OH-CBN n'a pas réduit significativement le temps
d'éveil total (Fig. 4J ). Français Le 11-OH-CBN a diminué le % d'éveil
actif et le % d'éveil calme (Fig. 4K, L ). Nous avons également examiné les
spectres de puissance EEG en réponse à l'administration de 11-OH-CBN (Fig.
S5A, B ). Le 11-OH-CBN a augmenté la puissance delta NREM, avec des effets
robustes observés à toutes les doses à ZT14 (Fig. S5A ). De plus, le
11-OH-CBN a augmenté la puissance thêta REM avec des effets sur toute la
fenêtre d'enregistrement (Fig. S5B ). Le 11-OH-CBN a eu un effet biphasique
sur l'activité locomotrice, augmentant initialement l'activité à ZT13 mais
diminuant ensuite l'activité ZT16-18 (Fig. S5C ). Le 11-OH-CBN a diminué la
température corporelle avec un effet retardé à ZT15-19 (Fig. S5D ).

Fig. 4 : Effets de l'exposition aiguë au 11-OH-CBN sur le sommeil et l'éveil
chez le rat.
figure 4
Étude de conception. Le 11-OH n'a pas augmenté de manière significative le
temps total de sommeil B , bien qu'il ait augmenté le temps total cumulé de
sommeil C , mais de manière biphasique avec suppression du sommeil en phase
précoce avant l'amélioration ultérieure (effet principal 11-OH-CBN, χ 2 3 =
34,612, P < 0,0001, 11-OH-CBN et interaction temporelle, χ 2 30 = 99,18, P
< 0,0001). Le 11-OH-CBN a augmenté de manière significative la latence
d'apparition du sommeil NREM D (effet principal 11-OH-CBN, χ 2 3 = 13,679,
P = 0,003). Français E Le 11-OH-CBN a augmenté le % de sommeil non
paradoxal (effet principal du 11-OH-CBN, χ 2 3 = 55,64, P < 0,0001,
interaction entre le 11-OH-CBN et le temps, χ 2 30 = 113,816, P < 0,0001).
F Le CBN a influencé de manière biphasique le sommeil non paradoxal total
cumulé (effet principal du 11-OH-CBN, χ 2 3 = 36,884, P < 0,0001,
interaction entre le 11-OH-CBN et le temps, χ 2 30 = 107,499, P < 0,0001).
G Le 11-OH-CBN a augmenté la latence d'apparition du sommeil paradoxal
(effet principal du 11-OH-CBN, χ 2 3 = 26,885, P < 0,0001). Le 11-OH-CBN a
affecté le % de sommeil paradoxal H (effet principal du 11-OH-CBN, χ 2 3 =
9,676, P = 0,022 ; interaction entre le 11-OH CB et le temps, χ 2 30 =
146,099, P < 0,0001). Le 11-OH-CBN a supprimé le REM cumulé I à la dose la
plus élevée (interaction entre le 11-OH-CBN et le temps, χ 2 30 = 79,744, P
< 0,0001). Le 11-OH-CBN n'a pas eu d'effet sur l'éveil total de J , mais a
diminué le % d'éveil actif de K (interaction 11-OH-CBN et temps, χ 2 30 =
94,753, P < 0,0001) et le % d'éveil calme de L (interaction 11-OH-CBN et
temps χ 2 30 = 120,4587, P < 0,0001). Le temps est exprimé par rapport aux
lumières allumées (ZT). Test de comparaisons multiples corrigé de Dunn–Šidák
* P < 0,05, ** P < 0,01, *** P < 0,001, **** P < 0,0001. Les barres
d'erreur s'affichent ± SEM, n = 8 par groupe. 11-OH-CBN
11-hydroxy-cannabinol, plan intra-sujets WSD (carré latin),
électroencéphalographie EEG, électromyographie EMG, IP intrapéritonéale,
sommeil non paradoxal NREM, sommeil paradoxal REM, temps zeitgeber ZT. Créé
avec BioRender.

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Discussion
Les produits contenant le cannabinoïde végétal mineur CBN sont vendus comme
somnifères, mais il existe peu de preuves scientifiques objectives pour
soutenir leur utilisation. Nos résultats justifient ici un examen plus
approfondi du CBN comme somnifère, en montrant que le CBN augmente le
sommeil sur la base de mesures objectives déterminées par polysomnographie
sans fil chez le rat. L'administration aiguë de CBN à des rats a augmenté la
durée totale du sommeil en augmentant le sommeil NREM et REM et en diminuant
l'éveil, bien qu'il y ait eu des preuves de suppression initiale du sommeil.
Le CBN a augmenté la stabilité du sommeil comme en témoignent les périodes
de sommeil NREM de durée plus longue ; cela est significatif car une
stabilité accrue du sommeil a été associée à une meilleure qualité
subjective du sommeil [ 41 ]. Les effets du CBN sur le sommeil ont été
initialement maintenus après une administration quotidienne répétée, mais
étaient soumis à un degré de tolérance. Le CBN et son principal métabolite
primaire, le 11-OH-CBN, ont atteint des concentrations cérébrales tout aussi
élevées, ce qui ouvre la possibilité que le 11-OH-CBN puisse contribuer aux
effets soporifiques du CBN. L'examen du CBN et de ses métabolites sur les
récepteurs cannabinoïdes CB 1 , connus pour influencer le sommeil, a révélé
que le CBN et le métabolite terminal 11-COOH-CBN avaient une activité
minimale, mais que le métabolite principal 11-OH-CBN se comportait comme un
agoniste partiel, provoquant une puissance et une efficacité similaires à
celles du Δ 9 -THC dans le test du potentiel membranaire. Nous avons ensuite
exploré les effets du 11-OH-CBN sur le sommeil et avons découvert qu'il
était actif et influençait l'architecture du sommeil.

Les résultats globaux justifient une étude plus approfondie de l'effet du
CBN sur le sommeil dans des études précliniques et cliniques. Les
classifications récentes des troubles du sommeil incluent les phénotypes
courants d'insomnie d'endormissement, d'insomnie de maintien du sommeil et
d'insomnie de réveil matinal. Nos résultats suggèrent que le CBN pourrait
être mieux ciblé sur les patients souffrant d'insomnie de maintien du
sommeil ou d'insomnie de réveil matinal, car le CBN a un début d'action
pro-sommeil retardé qui a une durée d'action plus longue que le zolpidem.
Notre étude est unique car nous fournissons des données sur les effets du
CBN en tant que molécule unique. La plupart des études humaines qui ont
évalué les effets du CBN sur le sommeil ont combiné le CBN avec d'autres
phytocannabinoïdes et n'ont pas réussi à évaluer si le CBN avait des effets
hypnotiques seul [ 26 , 42 ]. La meilleure étude humaine à ce jour a évalué
les effets de 20 mg de CBN seul sur le sommeil en utilisant des mesures
autodéclarées dans un échantillon non clinique de mauvais dormeurs [ 26 ].
Français Semblables aux résultats actuels, le CBN n'a pas influencé la
latence d'endormissement mais a significativement réduit le nombre de
réveils et les troubles globaux du sommeil par rapport au placebo [ 26 ].
Cependant, cette étude n'a pas évalué les doses multiples de CBN ni ses
effets sur des mesures objectives telles que la polysomnographie. Notamment,
notre groupe de recherche mène un tel essai chez des patients souffrant
d'insomnie primaire [ 43 ]. Dans cette étude, une dose de 30 mg et 300 mg de
CBN purifié sera administrée ; la dose la plus faible reflète la dose
typique utilisée dans la communauté dans les produits « isolés » de CBN [
43 ]. La dose la plus élevée de 300 mg a été sélectionnée sur la base d'une
conversion interspécifique de notre dose de CBN de 10 mg/kg à une dose
équivalente humaine ( ∼ 100 mg chez un humain de 60 kg) [ 44 ], puis
augmentée d'un facteur 3 pour tenir compte de la faible biodisponibilité
orale du CBN. Français En effet, le CBN administré par voie orale à des rats
a produit des expositions plasmatiques (ASC) environ 5 fois inférieures à
celles observées dans l'étude actuelle où le CBN a été administré par voie
intrapéritonéale à la même dose [ 45 ]. Les doses utilisées dans notre étude
s'extrapolent comme étant bien plus élevées que celles utilisées dans les
produits d'isolat de CBN typiques disponibles sur le marché. De plus, les
doses testées ici sont encore moins pertinentes pour les doses de CBN
administrées via le tabagisme de cannabis à dominante Δ 9 -THC [ 46 , 47 ,
48 ]. La concentration plasmatique de CBN la plus élevée après avoir fumé du
cannabis que nous avons trouvée dans la littérature était une C max de 11,6
ng/ml [ 47 ], ce qui est éclipsé par la C max de 374 ng/ml observée dans
notre étude après une dose de 10 mg/kg chez le rat.

Français Il est intéressant de comparer nos résultats ici avec les études
pharmacologiques qui ont abordé le rôle des récepteurs cannabinoïdes
centraux CB 1 dans le sommeil. Nos résultats concordent avec les recherches
montrant que le Δ 9 -THC, un agoniste partiel du récepteur CB 1 , supprimait
le REM chez les rats [ 49 , 50 ]. Il s'agit d'une constatation cohérente
chez toutes les espèces, y compris les humains [ 51 , 52 , 53 ]. De manière
similaire à nos résultats, les lapins ayant reçu du Δ 9 -THC ont montré une
suppression du sommeil NREM et REM en phase précoce, suivie d'une
augmentation de la phase ultérieure du sommeil NREM [ 51 ]. Dans une
première étude humaine, le Δ 9 -THC avait tendance à augmenter le sommeil
NREM mais à supprimer le sommeil REM [ 53 ]. Les effets du CBN et du
11-OH-CBN rapportés ici concordent également largement avec les études du
sommeil sur les molécules-outils cannabinoïdes. L'agoniste sélectif et
complet du récepteur CB 1 , CP 47,497, a augmenté le sommeil lent chez la
souris [ 21 ]. De plus, AM3506 et JZL184, qui augmentent les niveaux
cérébraux des endocannabinoïdes anandamide et 2-AG respectivement via
l'inhibition des enzymes dégradantes, ont tous deux augmenté le sommeil lent
et supprimé le sommeil paradoxal [ 21 ].

Les présents résultats fournissent la première preuve que les effets
hypnotiques du CBN peuvent impliquer des actions neuropharmacologiques de
son métabolite principal, le 11-OH-CBN. Des études utilisant des microsomes
hépatiques ont rapporté que le CBN forme divers métabolites monohydroxy, le
plus important étant le 11-OH-CBN [ 54 , 55 ]. Nos résultats fournissent une
preuve sans précédent qu'après administration systémique de CBN, le
11-OH-CBN atteint des concentrations micromolaires similaires à celles du
CBN dans le cerveau (C max = 1,3 µM et 1,2 µM respectivement) et présente
un rapport cerveau/plasma légèrement supérieur à celui du CBN (B/P = ∼ 3
contre 2) (voir le tableau S1 pour le rapport complet sur les paramètres
pharmacocinétiques). De plus, alors que le CBN avait une faible activité sur
les récepteurs CB 1 humains , le 11-OH-CBN était actif avec une activité
agoniste partielle notable. Français Cette nouvelle découverte souligne que
le 11-OH-CBN a une puissance et une efficacité similaires à celles du Δ
9 -THC au niveau des récepteurs CB 1 centraux , mais qu'il est moins actif
et efficace que l'agoniste synthétique des récepteurs cannabinoïdes CP
55,940. Une étude antérieure utilisant un test d'inhibition de l'adénylyl
cyclase a montré que le 11-OH-CBN est actif au niveau des récepteurs CB 1 du
rat , rapportant une puissance plus élevée que le CBN (faible plage nM),
mais son efficacité n'a pas été rapportée [ 18 ]. Dans l'ensemble, les
données actuelles soulignent que le métabolite 11-OH-CBN est actif et peut
jouer un rôle important dans les effets neuropharmacologiques du CBN in
vivo. Le 11-OH-CBN était également actif, bien qu'avec des différences
subtiles dans ses effets sur l'architecture du sommeil par rapport au CBN.
Lorsque l'on considère le temps de sommeil total cumulé, le 11-OH-CBN avait
tendance à supprimer le sommeil initialement, avant d'augmenter
l'accumulation du temps de sommeil total, ce qui était similaire au profil
observé avec le CBN. Les deux composés ont augmenté le % NREM, mais une
différence notable était que le CBN augmentait la durée des épisodes NREM et
diminuait le nombre d'épisodes NREM, tandis que le profil opposé était
observé pour le 11-OH-CBN sur ces paramètres.

Il s’agit de la première étude montrant que le CBN et son métabolite actif,
le 11-OH-CBN, influencent l’architecture du sommeil, ce qui suggère que ces
composés ou leurs dérivés pourraient être davantage utilisés dans les
programmes de découverte et de développement de médicaments hypnotiques. Des
études plus approfondies dans des modèles précliniques de troubles du
sommeil sont nécessaires pour aider à clarifier les populations qui
pourraient être les mieux ciblées par les cannabinols. Étant donné les
effets biphasiques observés, il serait intéressant d’explorer si les
cannabinols modifient le rythme circadien, comme cela a été démontré pour d’autres
cannabinoïdes [ 56 ]. Bien qu’il existe un certain chevauchement entre la
cinétique des concentrations cérébrales élevées de CBN et de 11-OH-CBN et l’augmentation
du sommeil NREM et REM observée, nous ne pouvons pas exclure que ces effets
de dernière phase s’expliquent simplement par un rebond adaptatif à la
suppression du NREM et REM, par opposition à une action pharmacologique
directe des composés 3 à 4 heures après l’administration du médicament.
Français Les effets suppresseurs du sommeil NREM et REM en phase précoce du
CBN et du 11-OH-CBN sur le sommeil paradoxal pourraient être problématiques
pour la mise en œuvre du CBN comme traitement, en particulier parce que la
suppression du sommeil paradoxal altère la consolidation de la mémoire, et
donc les cannabinols pourraient avoir des effets délétères sur la fonction
cognitive [ 57 ]. Bien que le CBN et le 11-OH-CBN aient tous deux augmenté
la puissance thêta REM, ce qui pourrait améliorer la consolidation de la
mémoire [ 58 ]. Des études futures sont nécessaires pour observer si les
effets des cannabinols sur le sommeil se traduisent par des effets sur la
fonction cognitive.

L’étude actuelle comporte plusieurs limites qui méritent d’être discutées.
Premièrement, nous n’avons pas prouvé sans équivoque que les récepteurs CB1
médient les effets pro-sommeil des cannabinols. En effet, les études
utilisant des antagonistes sélectifs des récepteurs ou l’inactivation des
gènes seraient très difficiles, étant donné que ces deux manipulations ne
sont pas silencieuses et affectent elles-mêmes le sommeil [ 20 , 21 ]. Il
est également possible que les effets s’expliquent par d’autres cibles
moléculaires du CBN telles que les canaux à potentiel récepteur transitoire
(TRP) comme TRPA1 et TRPV2, qui peuvent influencer les rythmes circadiens et
les cycles veille-sommeil [ 14 , 59 , 60 , 61 , 62 ]. D’autres limites sont
que l’étude n’a examiné que des rats mâles et que les cannabinols n’ont été
administrés que pendant la phase d’obscurité. Ainsi, des études futures sont
nécessaires pour confirmer l’activité chez les femelles et pendant la phase
de lumière. Bien que l’étude ait abordé l’impact de l’exposition répétée au
CBN sur le sommeil, elle n’a pas examiné si le retrait du CBN avait des
effets néfastes sur le sommeil. Le sevrage du cannabis est associé à
l'insomnie et aux troubles du sommeil après le sevrage des agonistes des
récepteurs cannabinoïdes [ 63 , 64 ]. Une étude future pourrait examiner si
le sevrage du CBN a un impact négatif sur le sommeil.

En conclusion, depuis près de 50 ans, on a avancé l’hypothèse que le CBN, un
cannabinoïde végétal mineur, améliore le sommeil sans aucune preuve
scientifique solide basée sur des mesures objectives du sommeil. Cette étude
fournit la première preuve objective que le CBN influence l’architecture du
sommeil et que ses effets hypnotiques peuvent impliquer un métabolite actif.
Si l’étude encourage le développement ultérieur des cannabinols pour le
sommeil, elle souligne également la nécessité d’une approche nuancée qui
tienne compte de la fenêtre de dosage étroite pour les effets pro-sommeil et
de l’activité biphasique complexe des cannabinols sur le sommeil.

Disponibilité des données
Toutes les données sont disponibles via le référentiel numérique Dryad.

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Remerciements
Les auteurs remercient chaleureusement Barry et Joy Lambert pour leur
soutien continu à la Lambert Initiative for Cannabinoid Therapeutics.

Financement
Nous remercions le généreux soutien à la recherche du Lambert Family
Philanthropic Gift (JCA, ISM) et du Australian National Health and Medical
Research Council Grant GNT1161571 (JCA, ISM). Le financement en libre accès
a été rendu possible et organisé par la CAUL et ses institutions membres.

Informations sur l'auteur
Auteurs et affiliations
Initiative Lambert pour les thérapies à base de cannabinoïdes, Université de
Sydney, Sydney, Nouvelle-Galles du Sud, Australie

Jonathon C. Arnold, Cassandra V. Occelli Hanbury-Brown, Lyndsey L. Anderson,
Miguel A. Bedoya-Pérez, Michael Udoh, Laura A. Sharman, Joel S. Raymond,
Peter T. Doohan, Adam Ametovski et Iain S. McGregor

Discipline de pharmacologie, École de pharmacie, Faculté de médecine et de
santé, Université de Sydney, Sydney, NSW, Australie

Jonathon C. Arnold, Cassandra V. Occelli Hanbury-Brown, Lyndsey L. Anderson,
Michael Udoh, Laura A. Sharman et Peter T. Doohan

Centre du cerveau et de l'esprit, Université de Sydney, Sydney,
Nouvelle-Galles du Sud, Australie

Jonathon C. Arnold, Cassandra V. Occelli Hanbury-Brown, Lyndsey L. Anderson,
Miguel A. Bedoya-Pérez, Michael Udoh, Laura A. Sharman, Joel S. Raymond,
Peter T. Doohan, Adam Ametovski et Iain S. McGregor

École de psychologie, Faculté des sciences, Université de Sydney, Sydney,
Nouvelle-Galles du Sud, Australie

Miguel A. Bedoya-Pérez, Joel S. Raymond et Iain S. McGregor

École de chimie, Faculté des sciences, Université de Sydney, Sydney,
Nouvelle-Galles du Sud, Australie

Adam Ametovski

Contributions
Conceptualisation : JCA et ISM. Investigation : CVOHH, LLA, MU, JSR, PTD et
AA. Visualisation : JCA et LS. Analyse des données : MABP, CCOHH, LS, JCA,
MU. Acquisition de financement : JCA et ISM. Administration du projet : JCA.
Supervision : JCA et ISM. Rédaction – version originale : JCA. Rédaction –
révision et édition : tous les auteurs.

Auteur correspondant
Correspondance à Jonathon C. Arnold .

Déclarations éthiques
Intérêts concurrents
JCA est directeur académique adjoint de la Lambert Initiative for
Cannabinoid Therapeutics, un programme de recherche financé par des fonds
philanthropiques à l'Université de Sydney. Il a servi comme témoin expert
dans diverses affaires médico-légales impliquant le cannabis et a reçu des
honoraires de consultation de l'Organisation mondiale de la santé (OMS), de
Medical Cannabis Industry Australia (MCIA) et de Haleon (filiale de soins de
santé grand public de Glaxo Smith-Kline). Il rapporte des subventions de
recherche du Conseil national australien de la santé et de la recherche
médicale (NHMRC) et de la Lambert Initiative for Cannabinoid Therapeutics.
Il est inventeur des brevets WO2019227167 et WO2019071302 délivrés, qui
concernent les thérapies cannabinoïdes. ISM est le directeur académique de
la Lambert Initiative for Cannabinoid Therapeutics. Il a servi comme témoin
expert dans diverses affaires médico-légales impliquant le cannabis et a
reçu des honoraires de consultation de Medical Cannabis Industry Australia
(MCIA), Althea et Janssen. Il agit actuellement en tant que
conseiller/consultant auprès de Kinoxis Therapeutics, Psylo et Emyria. Il
rapporte des subventions de recherche et un soutien salarial du NHMRC et de
la Lambert Initiative for Cannabinoid Therapeutics. Il est inventeur des
brevets WO2017004674, WO2018107216, WO2020102857 et AU2022240104, concédés
sous licence à Kinoxis Therapeutics, portant sur l'utilisation de nouvelles
petites molécules (non cannabinoïdes) pour traiter les dépendances, le
sevrage aux opioïdes, l'agressivité et les déficits sociaux. Il est
inventeur des brevets délivrés WO2019227167 et WO2019071302, qui concernent
les thérapies à base de cannabinoïdes. Tous les autres auteurs n'ont aucun
intérêt financier ou non financier concurrent à déclarer.

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